למה אסתמה, התקפי לב ומחלות רבות אחרות נוטות להתפרץ לפנות בוקר? ייתכן שאחד ההסברים לתופעה המסתורית התגלה במעבדתו של פרופ' גד אשר במחלקה למדעים ביומולקולריים במכון ויצמן למדע. במאמר שהתפרסם לאחרונה בכתב-העת המדעי Cell Metabolism, חשפה קבוצת המחקר כי רכיב מרכזי בשעון הביולוגי שלנו – אותו שעון פנימי מולקולרי של כ-24 שעות ה"מתקתק" בכל תא ותא – מווסת גם את תגובת הגוף למחסור בחמצן. רכיב זה משתנה לאורך היום והלילה ועלול לשחק תפקיד בתזמון ההתפרצות של מחלות המושפעות ממחזור החמצן בגוף.
"המעבדה שלנו חוקרת שעונים צירקדיים – שעונים ביולוגיים", מסביר פרופ' גד אשר, "השעונים האלו נמצאים בכל תא בגוף ומווסתים כמעט כל תהליך. זה בא לידי ביטוי בתהליכים כמו ערות-שינה, זמני אכילה, רגישות לכאב, שינויים בטמפרטורות הגוף, לחץ הדם וכד'. שעונים אלו גם מגיבים לאינפורמציה מהסביבה, והאינפורמציה המרכזית שהם מגיבים בה באופן טבעי היא אור וחושך. המצב הקלאסי שבו הם יוצאים מסנכרון עם הסביבה הוא כשאדם נוסע ממקום אחד לאחר והשעון הפנימי מראה שעה שונה מהזמן החיצוני – תופעת הג'ט-לג".
זה שנים שפרופ' אשר מתמקד בחקר השעונים הצירקדיים בגופנו. "כבר לפני כמה שנים שאלנו שאלה מאוד פשוטה: איך השעונים האלו מתקתקים בצורה סינכרונית ומראים כולם את אותה השעה? מצאנו שהשעונים האלו מגיבים לרמות חמצן, כשאותן רמות גם מהוות סיגנל שמסנכרן אותם. בהמשך מצאנו במחקרים עם חיות מעבדה, שבמצבים פתולוגיים שבהם יש ירידה דרמטית ברמות החמצן, כמו אצל אנשים שסובלים מדום נשימה בשינה, למשל, השעונים האלו כבר לא מסונכרנים יותר – באיברים שונים הם מראים שעות שונות".
פרופ' גד אשרצילום: דוברות מכון ויצמןכעת, במחקר הנוכחי, בדקו החוקרים את השאלה ההפוכה: האם השעון הביולוגי מבקר את התגובה לחמצן. "אנחנו יודעים שלהרבה מחלות שקשורות לחמצן או להפרעה בחמצן, כמו מחלות ריאה כרוניות או התקפי לב, יש מופע יומי", מסביר פרופ' אשר, "הן מופיעות בעיקר בשעות הבוקר המוקדמות. אמנם אלה מחלות שלא קשורות רק לחמצן, יש גם אלמנטים אחרים כמו תהליכי דלקת ואספקטים אחרים, אבל אחד המאפיינים המשותפים להן הוא הירידה ברמות החמצן, וזה עורר את השאלה אם השעון הביולוגי מווסת את התגובה לחוסר בחמצן".
פרופ' גד אשר: "סביר להניח שהמנגנון שנחשף הוא מנגנון ההתמודדות העיקרי עם מחסור בחמצן ביונקים. ממצאים אלה ואחרים הובילו אותנו להבנה כי מנגנון השעון הביולוגי לא רק מגיב למחסור בחמצן כפי שהיה ידוע עד כה – הוא למעשה מפעיל את מנגנון ההתמודדות עם מחסור בחמצן"
כיצורים נושמים, היכולת לחוש ולהגיב למחסור בחמצן חיונית עבורנו כמו אוויר לנשימה. בשנת 2019 הוענק פרס נובל ברפואה למדענים שגילו שחקן מרכזי השולט בתגובה של כל תא בגוף למחסור בחמצן: חלבון בשם HIF-1α. כל עוד החמצן מצוי בשפע, חלבון זה אינו יציב ומתפרק במהירות, אך בעת מחסור בחמצן הוא מתייצב, מצטבר ונכנס לגרעין התא – שם הוא מפעיל תוכנית להתמודדות עם האירוע באמצעות הפעלה של גנים רבים החיוניים לתגובה לחוסר בחמצן.
אבל מתברר כי HIF-1α לא לבד. במחקר החדש, גילו הדוקטורנטית ואישנבי דנדווייט וד"ר ניטינאד בולשת ממעבדתו של פרופ' אשר שלחלבון נוסף, BMAL1, המהווה רכיב מרכזי בשעון הביולוגי שלנו, יש תפקיד משמעותי בהתמודדות הגוף עם מחסור בחמצן, והוא למעשה הכרחי לייצוב החלבון HIF-1α ולהוצאה לפועל של תפקידו. יתרה מכך, מהמחקר עולה כי BMAL1 הוא לא רק "שחקן חיזוק", יש לו גם תפקיד עצמאי שאינו תלוי בחלבון HIF-1α, בהפעלת תוכנית ההתמודדות עם מחסור בחמצן. ממצאים חדשים אלו עשויים להסביר מדוע תגובת הגוף למחסור בחמצן והתמודדותו עם מצבים רפואיים שונים משתנה לאורך היום והלילה.
חלבוני יום, חלבוני לילה
מעבדתו של פרופ' גד כבר זיהתה בעבר כי רקמת הכבד מגיבה למחסור בחמצן באופן שהוא תלוי זמן. כדי להעמיק את ההבנה של המשולש חמצן-כבד-שעון ביולוגי, הם יצרו שלוש קבוצות של עכברים מהונדסים גנטית שאינם מייצרים חלבונים מסוימים ברקמת הכבד שלהם: ללא HIF-1α – החלבון המווסת את התגובה למחסור בחמצן; ללא BMAL1 – רכיב מרכזי במנגנון השעון הביולוגי – וללא שניהם גם יחד, ובדקו מה קורה לקבוצות אלו של עכברים בתנאי דלי חמצן.
החוקרים גילו כי בהיעדר BMAL1, חלבון ה-HIF-1α אינו מצטבר כפי שהוא אמור בתגובה למחסור בחמצן. יתרה מכך, הם מצאו ששני החלבונים, בנפרד וביחד, אחראים לחלק הארי של הפעלת התוכנית לביטוי גנים אשר הכרחית להתמודדות עם מחסור בחמצן. "סביר להניח שהמנגנון שנחשף, ואשר מערב את שני החלבונים, הוא מנגנון ההתמודדות העיקרי עם מחסור בחמצן ביונקים", אומר פרופ' אשר. "ממצאים אלה ואחרים הובילו אותנו להבנה כי מנגנון השעון הביולוגי לא רק מגיב למחסור בחמצן – כפי שהיה ידוע עד כה – הוא למעשה מפעיל את מנגנון ההתמודדות עם מחסור בחמצן".
פרופ' גד אשר: "אנחנו יודעים שבמחזור היממה הטבעי BMAL1 משתנה, מה שעשוי להסביר את השונות בתמותה לאורך היממה, וייתכן שגם את העובדה שמחלות המושפעות ממחסור בחמצן מתפרצות באופן שהוא תלוי זמן"
החוקרים הופתעו במיוחד לגלות שבניגוד לעכברי הביקורת או לעכברים חסרי HIF-1α או BMAL1 ברקמת הכבד, העכברים שהיו חסרים את שני החלבונים גם יחד בכבד הראו שרידות נמוכה מאוד בתגובה לתנאים דלי החמצן באופן שהיה תלוי זמן: העכברים הראו שיעורי תמותה גבוהים בשעות החושך, בעוד בשעות האור הם שרדו היטב את אותם התנאים ממש.
ממצאים אלה מצביעים על כך שלשיתוף הפעולה בין BMAL1 ו- HIF-1α יש חשיבות גדולה בהתמודדות עם היעדר חמצן באופן שהוא תלוי זמן. "אנחנו יודעים שבמחזור היממה הטבעי BMAL1 משתנה, מה שעשוי להסביר את השונות בתמותה לאורך היממה, וייתכן שגם את העובדה שמחלות המושפעות ממחסור בחמצן מתפרצות באופן שהוא תלוי זמן", מסביר פרופ' אשר.
בשלב הבא התחקו המדענים אחר סיבת המוות של העכברים המהונדסים ללא שני החלבונים בכבד, והופתעו לראות פגיעה קלה בלבד ברקמה – כזו שאינה יכולה להסביר כשלעצמה את התמותה. עוד הם הבחינו, כי רמות החמצן בדם בעכברים אלה היו נמוכות מלכתחילה – עוד בטרם נחשפו לתנאים דלי חמצן. ממצאים אלה העלו חשד שסיבת המוות קשורה לפגיעה בספיגת החמצן בריאות ולא בהתמודדות הכבד עם מחסור בחמצן.
המטרה: מודל גנטי חדש לחקר תסמונת כבד-ריאה
בקרב חולים במחלת כבד, ממחלה קלה עד מחלה נרחבת, מתפתחת פעמים רבות תסמונת כבד-ריאה (HPS). בתסמונת זו מתרחבים כלי הדם בריאה, מה שגורם לזרימה מהירה של הדם דרך הריאות ולפגיעה בספיגת החמצן. את אותה תופעה מצאו החוקרים גם בעכברים חסרי HIF-1α ו-BMAL1 בכבד. אותם עכברים מהווים כעת מודל מחקר גנטי ראשון מסוגו לתסמונת זו ועשויים בעתיד לשפוך אור על מנגנונים המעורבים בה.
"זיהינו ייצור מוגבר של חנקן חד-חמצני בריאה הגורם להרחבה של כלי הדם הריאתיים, וכתוצאה מכך הדם עובר בריאות במהירות ואינו מספיק להתחמצן בצורה יעילה", מתאר פרופ' אשר. "המנגנונים שבאמצעותם הפגיעה בכבד משפיעה על תפקוד הריאות טרם נחשפו, אך ממצאים ראשוניים בעבודה עם המודל הגנטי שיצרנו מצביעים על קבוצה מעניינת של חלבונים שעשויים להשתתף בתקשורת בין הכבד והריאה, ופעולתם משתבשת בעכברים המפתחים את התסמונת. אם חלבונים אלו מופרשים גם בחולים אנושיים ואכן מעורבים בתסמונת, ייתכן שיוכלו להיות מטרה לטיפול ממוקד".
כיצד התגלית החדשה תוכל לסייע בעתיד?
"להבנה הבסיסית של מנגנונים שקשורים לתגובה לחוסר חמצן יש חשיבות גדולה לאור המעורבות של חוסר חמצן בפתולוגיות רבות. האספקט השני הוא עצם העובדה שיש לנו מודל גנטי שיוכל לסקור את סינדרום כבד-ריאה הזה שיחסית נפוץ. כ-30% מהאנשים שמפתחים מחלת כבד מפתחים אלמנטים של הסינדרום הזה. המודל של החיות מאפשר ללמוד ואולי לפענח איך המחלה הזאת מתרחשת, מה המנגנון שלה, ואולי לפתח תרופות שקשורות אליה בעתיד".
במחקר השתתפו גם רייצ'ל ואן דרונן, ד"ר גל מנלה, ד"ר איפיי קוואנו, ד"ר מרינה גוליק וד"ר יערית אדמוביץ מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון, וד"ר חנה בואנו-לוי ומרי זרביב מהמחלקה למשאבים וטרינריים במכון.
